Уважаемый доктор,

Уведомляем Вас о том, что в рассылках от RUS2132132 от 18.03.2020, RUS2134149 от 02.04.2020, RUS2135028 от 10.04.2020, RUS2136860 от 27.04.2020, RUS2139477 от 18.05.2020 нами были допущены некоторые неточности. В целях их устранения и во избежание недопонимания мы отзываем указанные рассылки и уже удалили соответствующую информацию с сайта womenfirst.ru.

В данном письме Вы можете ознакомиться с уточненной информацией об упоминавшихся в рассылках исследованиях и публикациях касательно использования гестагенов при лечении угрожающего и привычного выкидыша.

1

Уточняющая ситуация в отношении тезисов

«…только в исследованиях с применением дидрогестерона были продемонстрированы статистически значимые результаты – PANDIAN-2009, KUMAR-2014. В то же время нет ни одного исследования по микронизированному прогестерону, показывающего статистически значимые результат в лечении угрожающего и привычного выкидыша»;

«…на текущий момент микронизированный прогестерон не имеет ни одного исследования, доказывающего его эффективность при невынашивании беременности на ранних сроках и до 20-й недели»;

«…на сегодня только в исследованиях с применением дидрогестерона продемонстрирована достоверная эффективность в лечении угрожающего и привычного выкидыша», а также пояснения относительно «доказанной эффективности дидрогестерона»;

«…Сейчас 4 врача из 10 в России назначают неработающий препарат и таким образом никак не влияют на предотвращение выкидыша»;

«…Допустимо ли такое бездействие, если сегодня в России назначают неработающий препарат и таким образом никак не влияют на предотвращение выкидыша».

При указании описанной выше информации в рассылках в действительности имелось ввиду следующее

  • В рамках рандомизированных клинических исследований (далее – РКИ) Kumar (2014) и Pandian (2009) были показаны статистически значимые результаты эффективности применения на ранних стадиях беременности дидрогестерона при невынашивании беременности1.

  • В то же время, ноябре 2019 года в связи с сомнением в надежности данных была отозвана публикация результатов исследования Ismail et al, единственного ранее опубликованного РКИ, входившего в систематические обзоры и метаанализы РКИ, показавшего эффективность микронизированного прогестерона при невынашивании беременности2.

  • В связи с этим в 2019 году было выполнено обновление Кокрановского обзора и метаанализа (Cochrane Database of Systematic Reviews) по привычному выкидышу под авторством Haas DM, Hathaway TJ, Ramsey PS3 и из метаанализа было исключено единственное ранее включенное в него РКИ, в котором была продемонстрирована эффективность микронизированного прогестерона, подготовленное Ismail et al. В актуальной версии упомянутого Кокрановского обзора и метаанализа (2019), а также обзора и метаанализа Coomarasamy (2020) отсутствуют исследования, которые бы достоверно демонстрировали эффективность микронизированного прогестерона при привычном и угрожающем выкидыше.

  • В 2019 году по заказу Министерства здравоохранения Великобритании под руководством профессора А. Кумарасами было проведено независимое многоцентровое рандомизированное слепое плацебо контролируемое исследование PRISM (Progesterone in spontaneous miscarriage trial), посвященное эффективности микронизированного прогестерона для лечения угрожающего выкидыша4. В исследовании участвовали 4153 пациентки. У женщин с угрожающим выкидышем, то есть с кровотечением на ранних сроках беременности, применение прогестерона в течение I триместра не приводило к достоверному повышению частоты живорождения по сравнению с плацебо5. Новость о публикации данного исследования с основными результатами на русском языке опубликована и доступна в журнале Российского общества акушеров-гинекологов6.

  • В 2020 году А. Кумарасами также провел мета-анализ РКИ по эффективности гестагенов для лечения угрожающего и привычного выкидыша, в который вошли все опубликованные актуальные исследования по этому вопросу7. Результаты мета-анализа показали, что при объединении всех исследований по всей группе гестагенов можно сделать заключение в отношении эффективности гестагенов в лечении угрожающего и привычного выкидыша. Однако, при анализе форест-графика в обзоре и метаанализе А. Кумарасами, четко видно, что среди всех включённых в метаанализ РКИ по гестагенам в лечении угрожающего и привычного выкидыша только исследования с применением дидрогестерона (а именно, только исследования Pandian (2009) и Kumar (2014) показали статистически значимую эффективность – выделены на форест-графике). В то же время на форест-графике не было представлено ни одного исследования с применением микронизированного прогестерона, показавшего статистически значимые результаты. Ниже приводится форест-график указанного метаанализа:

2

Уточняющая ситуация в отношении тезисов

«…Согласно новым клиническим рекомендациям РОАГ по ведению нормальной беременности при симптомах угрозы беременности не рекомендовано отменять гестагены для предотвращения выкидыша, поэтому рекомендовано применять Дюфастон как минимум до 20-й недели беременности»;

«…Согласно новым клиническим рекомендациям РОАГ:13 при лечении невынашивания беременности не рекомендовано отменять гестагены для предотвращения выкидыша, поэтому необходимо применять Дюфастон как минимум до 20-й недели беременности».

При указании описанной выше информации в рассылках в действительности имелось ввиду следующее

  • Согласно новым Клиническим рекомендациям «Нормальная беременность», разработанным Российским обществом акушеров-гинекологов и утвержденным Минздравом России, беременным пациенткам группы высокого риска самопроизвольного выкидыша рекомендовано назначать прием гестагенов с 1-го визита и до 20 недель

  • Среди гестагенов препаратом выбора может быть Дидрогестерон, который для лечения выкидыша может быть назначен по схеме 20 мг в день до 20 недель.
3

Уточняющая ситуация в отношении тезисов

«…в связи с текущей эпидемиологической ситуацией всем беременным пациентам важно иметь в аптечке препарат Дюфастон»

Мы отзываем данный тезис и сообщаем, что при его размещении в действительности имелось ввиду следующее

  • Лекарственный препарат «Дюфастон» является одним из основных препаратов, назначаемых на ранних стадиях беременности для борьбы с выкидышами. В сложной эпидемиологической обстановке, когда пациентки ограничены в возможности дополнительного посещения аптек и ЛПУ, они должны иметь доступ к назначенным им по показаниям лекарственным препаратам. В связи с этим, Компания обратила внимание врачей, что в условиях пандемии назначенный препарат желательно заранее купить для аптечки, чтобы пациентка могла в случае необходимости получить медикаментозную помощь своевременно, и не подвергая себя дополнительным рискам, связанным с выходом из дома.

  • Обращаем Ваше внимание на то, что препарат Дюфастон® не предназначен для лечения инфекционных и вирусных заболеваний и не имеет иммуномодулирующих свойств.
Источники

1. Pandian RU. Dydrogesterone in threatened miscarriage: a Malaysian experience. Maturitas 2009; 65 (Suppl 1): S47–S50. Kumar A., Begum N., Prasad S., Aggarwal S., Sharma S. Oral dydrogesterone treatment during early pregnancy to prevent recurrent pregnancy loss and its role in modulation of cytokine production: a double-blind, randomized, parallel, placebo-controlled trial. Fertil Steril. 2014 Nov; 102 (5): 1357 1363.e3. doi:10.1016/j.fertnstert.2014.07.1251. 2. Ismail AM, Abbas AM, Ali MK, Amin AF. Peri-conceptional progesterone treatment in women with unexplained recurrent miscarriage: a randomized double-blind placebo-controlled trial [retracted in: J Matern Fetal Neonatal Med. 2020 Mar; 33(6):1073]. J Matern Fetal Neonatal Med. 2018; 31(3):388-394. doi:10.1080/14767058.2017.1286315. 25. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение Том 8, № 1, 2020. 3. Haas D. M., Hathaway T. J., Ramsey P. S. Progestogen for preventing miscarriage in women with recurrent miscarriage of unclear etiology. Cochrane Database of Systematic Reviews 2019, Issue 11. Art. No.: CD003511. DOI: 10.1002/14651858.CD003511.pub5 (https://www.cochrane.org/CD003511/PREG_progestogen-preventing-miscarriage). 4. Coomarasamy A. et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy. N Engl J Med. 2019; 380:1815-1824. 5. Coomarasamy A. et al. A Randomized Trial of Progesterone in Women with Bleeding in Early Pregnancy. N Engl J Med. 2019; 380:1815-1824. 6. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019. Т. 7, № 2. С. 75 7. Coomarasamy A. et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence //American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2020.

ДЮФАСТОН®, таблетки покрытые пленочной оболочкой 10 мг МНН или группировочное наименование: дидрогестерон Регистрационный номер: П N011987/01 Показания к применению: Состояния, характеризующиеся дефицитом прогестерона: эндометриоз; бесплодие, обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы; угрожающий выкидыш; привычный выкидыш; предменструальный синдром; дисменорея; нерегулярные менструации; вторичная аменорея; дисфункциональные маточные кровотечения; поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции. Заместительная гормональная терапия: для нейтрализации пролиферативного действия эстрогенов на эндометрий в рамках ЗГТ у женщин с расстройствами, обусловленными естественной или хирургической менопаузой при интактной матке. Противопоказания: повышенная чувствительность к дидрогестерону или другим компонентам препарата. Диагностированные или подозреваемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома). Кровотечения из влагалища неясной этиологии. Нарушения функции печени, обусловленные острыми или хроническими заболеваниями печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени). Злокачественные опухоли печени в настоящее время или в анамнезе. Непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы. Период грудного вскармливания. Порфирия, в настоящее время или в анамнезе. Возраст до 18 лет, в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности у девочек-подростков младше 18 лет. Самопроизвольный аборт (выкидыш) или несостоявшийся выкидыш при проведении поддержки лютеиновой фазы в рамках вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). При комбинации с эстрогенами: При применении по показанию заместительная гормональная терапия (ЗГТ): Нелеченная гиперплазия эндометрия. Артериальные и венозные тромбозы, тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии, инфаркт миокарда, тромбофлебит, цереброваскулярные нарушения по геморрагическому и ишемическому типу). Выявленная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу (резистентность к активированному протеину С, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт). С осторожностью: депрессия, в настоящее время или в анамнезе; состояния, ранее появившиеся или обострившиеся во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых гормонов, такие как: холестатическая желтуха, герпес во время беременности, тяжелый кожный зуд, отосклероз. При применении дидрогестерона в комбинации с эстрогенами необходимо соблюдать осторожность при наличии факторов риска развития тромбоэмболических состояний, таких как стенокардия, длительная иммобилизация, тяжелые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м2), пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, системная красная волчанка, рак, у пациенток, получающих антикоагулянтную терапию; с эндометриозом, миомой матки; наличием гиперплазии эндометрия в анамнезе; аденомой печени; сахарным диабетом с наличием или без сосудистых осложнений; артериальной гипертензией; бронхиальной астмой; эпилепсией; мигренью или тяжелой головной болью в анамнезе; желчекаменной болезнью; хронической почечной недостаточностью; при наличии в анамнезе факторов риска развития эстрогензависимых опухолей (например, родственниц 1-ой линии родства с раком молочной железы). Применение во время беременности и в период грудного вскармливания*: Препарат может применяться во время беременности (см. раздел «Показания к применению»). Грудное вскармливание во время приема препарата Дюфастон® не рекомендуется. Способ применения и дозы*: Препарат принимают внутрь. Эндометриоз: по 10 мг 2-3 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла или непрерывно. Бесплодие (обусловленное недостаточностью лютеиновой фазы): по 10 мг в день с 14-го по 25-й день цикла. Лечение следует проводить непрерывно в течение как минимум 6-ти, следующих друг за другом циклов. В первые месяцы беременности рекомендовано продолжать лечение по схеме, описанной при привычном выкидыше. Угрожающий выкидыш: 40 мг однократно, затем по 10 мг через каждые 8 часов до исчезновения симптомов. Привычный выкидыш: по 10 мг 2 раза в день до 20-й недели беременности, с последующим постепенным снижением дозы. Предменструальный синдром: по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. Дисменорея: по 10 мг 2 раза в день с 5-го по 25-й день менструального цикла. Нерегулярные менструации: по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. Вторичная аменорея: эстрогенный препарат 1 раз в день с 1-го по 25-й день цикла вместе с 10 мг препарата Дюфастон® 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. Дисфункциональные маточные кровотечения (для остановки кровотечения): по 10 мг 2 раза в день в течение 5 или 7 дней. Дисфункциональные маточные кровотечения (для предупреждения кровотечения): по 10 мг 2 раза в день с 11-го по 25-й день менструального цикла. ЗГТ в сочетании с эстрогенами: При непрерывном последовательном режиме - по 10 мг дидрогестерона в день в течение 14-ти последовательных дней в рамках 28-дневного цикла. При циклической схеме терапии (когда эстрогены применяются 21-дневными курсами с 7-дневными перерывами) - по 10 мг дидрогестерона в день в течение последних 12-14 дней приема эстрогенов. Если биопсия или ультразвуковое исследование свидетельствуют о недостаточной реакции на прогестагенный препарат, суточная доза дидрогестерона должна быть увеличена до 20 мг.Если пациентка пропустила прием таблетки, ее необходимо принять, как можно раньше, в течение 12 часов после обычного времени приема. Если прошло более 12 часов пропущенную таблетку принимать не следует, а на следующий день необходимо принять таблетку в обычное время. Пропуск приема препарата может увеличивать вероятность “прорывного” кровотечения или “мажущих” кровянистых выделений. Поддержка лютеиновой фазы в процессе применения вспомогательных методов репродукции: По 10 мг 3 раза в сутки начиная со дня забора яйцеклетки и продолжая в течение 10 недель (в случае, если беременность подтверждена). Если пациентка пропустила прием таблетки, эту таблетку необходимо принять как можно раньше и проконсультироваться с врачом. Применение дидрогестерона до менархе не показано. Безопасность и эффективность дидрогестерона у девочек-подростков в возрасте от 12 до 18 лет не установлена. Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не позволяют давать рекомендации по режиму дозирования у пациенток данной возрастной группы. Побочное действие*: вагинальное кровотечение; мигрень/головная боль; тошнота, рвота, боли в области живота; нарушение менструального цикла (включая метроррагию, меноррагию, олиго-/аменорею, дисменорею и нерегулярный менструальный цикл); болезненность/чувствительность молочных желез. Перечень всех побочных эффектов представлен в инструкции по медицинскому применению. Передозировка*: Данные о случаях передозировки препаратом ограничены. Теоретически возможны клинические проявления передозировки препарата: тошнота, рвота, головокружение и сонливость. Специфический антидот отсутствует, лечение должно быть симптоматическим. Взаимодействие с другими лекарственными средствами*: Метаболизм дидрогестерона и ДГД может ускоряться при совместном применении веществ, являющихся индукторами ферментов системы цитохрома 450, таких как противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), антибактериальные и противовирусные препараты (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) и препараты растительного происхождения, содержащие, например, зверобой продырявленный. Ритонавир и нелфинавир, известные как сильные ингибиторы ферментов системы цитохрома, при совместном применении со стероидами, напротив, обладают ферментиндуцирующими свойствами.С клинической точки зрения, усиление метаболизма дидрогестерона может снизить его эффективность. Результаты исследований in vitro показывают, что дидрогестерон и ДГД в клинически значимых концентрациях не ингибируют или не индуцируют ферменты системы цитохрома, которые метаболизируют лекарственные препараты. Особые указания*: Перед началом лечения препаратом Дюфастон® при аномальных маточных кровотечениях необходимо выяснить причину кровотечения. При продолжительном применении препарата рекомендуются периодические осмотры врача-гинеколога, частота которых устанавливается индивидуально, но не реже 1-го раза в полгода. В первые месяцы лечения аномальных маточных кровотечений могут возникать “прорывные” кровотечения или “мажущие” кровянистые выделения. Если “прорывные” кровотечения или “мажущие” кровянистые выделения возникают после некоторого периода приема препарата или продолжаются после курса лечения, следует обратиться к лечащему врачу и провести соответствующее дополнительное обследование, при необходимости сделать биопсию эндометрия с целью исключения новообразований в эндометрии. В случае назначения дидрогестерона в комбинации с эстрогенами с целью заместительной гормональной терапии (ЗГТ) следует внимательно ознакомиться с противопоказаниями и особыми указаниями, связанными с применением эстрогенов. Срок годности*: 5 лет. Условия отпуска: по рецепту. *Полная информация представлена в инструкции по медицинскому применению. СИП от 31.07.2020 г. на основании ИМП от 06.07.2020 г.

ИНФОРМАЦИЯ ПРЕДНАЗНАЧЕНА ДЛЯ МЕДИЦИНСКИХ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ РАБОТНИКОВ